Cuando un tumor crecía alojado en la cavidad craneal, lo hacía presionando al resto de tejidos a su alrededor. Esta ocupación de espacios se asumía como principal razón para las alteraciones neurológicas que sufrían hasta un 45% de los pacientes. Pero no, no es así. Un estudio pionero realizado por investigadores españoles ha resuelto que los tumores cerebrales no presionan con su masa los tejidos, sino que sus células hackean la comunicación existente entre las neuronas. "Esto es un paso importante", subraya Manuel Valiente, director del Grupo de Metástasis Cerebrales del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). "No habríamos conseguido pasar con éxito esta prueba de concepto sin el trabajo conjunto de dos disciplinas", insiste haciendo alusión al trabajo del laboratorio de Liset Menéndez de la Prida, directora del Laboratorio de Circuitos Neuronales del Instituto Cajal (CSIC).
"Juntos hemos conseguido responder a preguntas clave: ¿por qué un tumor pequeño genera alteraciones grandes? ¿por qué uno mayor casi no se traduce en afectación en el paciente?", comenta Valiente. El investigador recalca que han logrado una base científica a las observaciones clínicas que venían recopilando. Este avance ha sido la portada del último número de Cancer Cell.
Se trata de que la diseminación de las células tumorales en el tejido cerebral que se traduce en metástasis provoca la alteración de la química cerebral. "Hay alteraciones bioquímicas y moleculares realizadas por el tumor y responsables de la alteración de la capacidad cognitiva de los pacientes. Estamos ante un cambio de paradigma con implicaciones en el diagnóstico y tratamiento", manifiesta Valiente.
Midieron la actividad eléctrica del cerebro de ratones con y sin metástasis, y observaron que los registros electrofisiológicos de los animales con cáncer son distintos entre sí. Para asegurarse de que esa diferencia es atribuible a la metástasis recurrieron a la inteligencia artificial. Entrenaron un algoritmo automático con numerosos registros electrofisiológicos y, en efecto, el modelo logró identificar la presencia de metástasis.
El sistema llegó incluso a diferenciar metástasis provenientes de tumores primarios distintos, como cáncer de piel, pulmón y mama. Estos resultados muestran que, en efecto, la metástasis influye en la actividad eléctrica cerebral de manera específica, dejando una huella muy clara y reconocible.
Menéndez de la Prida explica el método que han puesto en marcha para validar la hipótesis. "Mediante aprendizaje automático hemos sido capaces de integrar todos los datos para crear un modelo que permite saber si en un cerebro hay o no metástasis mirando únicamente su actividad eléctrica. Esta aproximación computacional podría tener la capacidad incluso de predecir subtipos de metástasis cerebral en estadios iniciales. Es un trabajo totalmente pionero, que abre un camino inexplorado". El cambio de enfoque que aporta esta investigación hace que los laboratorios busquen profundizar sistemáticamente en el estado cognitivo de los pacientes con metástasis cerebral. "Para ello, contamos ya con 18 hospitales trabajando en red. Se trata de algo único en el mundo", explica Valiente. "Se recogen las muestras vivas de los pacientes para su estudio, que se alojan en el Biobanco del CNIO".
El siguiente paso a dar es la evaluación neurocognitiva de los pacientes. A través de un software, se realizará una base de datos estandarizada y correlacionada, que asociará la muestra a unas capacidades. En el laboratorio se podrá medir, en modelos de ratón, la eficacia de los fármacos y así diseñar estrategias más tarde en la clínica asistencial. Esto será posible gracias a la tecnología METPlatform desarrollada en el CNIO para evaluar la posible actividad terapéutica cientos de compuestos a la vez sobre las muestras de tejido cerebral afectadas por la metástasis.
Más allá del registro de los cambios en la actividad eléctrica cerebral en presencia de metástasis, los investigadores también han dado los primeros pasos para determinar los cambios bioquímicos que explicarían esta alteración. Analizando los genes que se expresan en los tejidos afectados, han identificado una molécula, EGR1, con un papel potencialmente importante en el proceso. El hallazgo abre la posibilidad de diseñar un fármaco que prevenga o palíe los efectos neurocognitivos de la metástasis cerebral.
Así mismo se avanzará en la integración del registro de la actividad cerebral con el análisis de las moléculas implicadas, para desarrollar nuevas sondas diagnósticas de tumores cerebrales. Es una tarea en línea con el proyecto europeo NanoBright, que busca crear técnicas no invasivas para investigar el cerebro y tratar sus patologías, y en el que participan el CSIC y el CNIO.
Otro objetivo es dar con fármacos que protejan al cerebro de las interferencias creadas por el cáncer en los circuitos neuronales, utilizando las estrategias ya mencionadas. "Buscaremos las moléculas que juegan un papel en las alteraciones inducidas por la metástasis en la comunicación neuronal, y las evaluaremos como posibles dianas terapéuticas", explica Valiente.
MÁS INFORMACIÓN:
Machine learning identifies experimental brain metastasis subtypes based on their influence on neural circuits
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00250-7